محاكمة أطفال كاسا بيا الملغمة
دليل إدارة الغذاء والدواء على أن التعرض للملغم لا يؤثر على النتائج الصحية على المدى الطويل
وودز، جيه إس وآخرون، "المؤشرات الحيوية لسلامة الكلى لدى الأطفال والمراهقين المعرضين للزئبق في حشوات الأسنان الملغمة: النتائج من تجربة حشوات الأسنان الملغمة للأطفال في كاسا بيا"، بحوث البيئة، المجلد. 108 ، ص 393-399 ، 2008.
لا تزال إدارة الغذاء والدواء تستخدم الدراسة المذكورة أعلاه، وغيرها، على موقعها الإلكتروني (المرتبط أعلاه) وفي وثيقة الضوابط الخاصة[1] الترويج لسلامة حشوات الملغم، على الرغم من وجود بيانات جديدة تدحض أو تقلل من تأثير نتائج الدراسة الأولية.
وقد جاءت البيانات الخاصة بهذه الدراسة، والدراسات السابقة واللاحقة، من تجربة كاسا بيا التي تم فيها الحصول على بيانات البورفيرين في البول، وهي مؤشرات حساسة للتعرض للزئبق، ولكن لم يتم فحصها في التقارير الأولية.
في هذه التجربة، لوحظت زيادة في تركيز الزئبق في بول الأطفال الصغار (8-9 سنوات) أثناء ذروة التعرض في السنوات 2-3*، مما يشير إلى تأثير كلوي دون سريري محتمل[2]ثالثًا، وجدوا اختلافات كبيرة بين الجنسين في مستويات الزئبق في البول. لكن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تجاهلت هذه النتائج.
*في التجربة، بلغ الزئبق البولي (U-Hg) ذروته عند حوالي 3.2 ميكروجرام/لتر في السنة الثانية ثم انخفض إلى المستوى الأساسي بحلول السنة السابعة (على الرغم من الحصول على المزيد من حشوات الملغم) - من المرجح أن يعكس ذلك قيودًا إخراجية بدلاً من التعرض المنخفض، مما قد يؤدي إلى التقليل من تقدير العبء الداخلي للجسم.[3]
في إحدى التجارب التي أجريت في نيو إنجلاند، كان البول الدقيق (وهو علامة على خلل وظيفي دقيق في الكلى) أكثر تكرارًا بشكل ملحوظ في مجموعة الملغم خلال السنوات 3-5 (احتمالات الأرجحية ~1.8)، بما في ذلك الحالات المستمرة، مما يثير التساؤلات حول ادعاء "عدم وجود تأثير على مستوى الأعضاء".[4]
حتى المجموعات الكبيرة (n ≈ 500) قد تفتقر إلى الحساسية اللازمة للكشف تأثيرات عصبية إدراكية أو كلوية دقيقة، وخاصة عند استخدام الاختبارات السريرية الواسعة بدلاً من نقاط النهاية السمية العصبية المتخصصة.[5] اقترح النقاد أن التدابير المستمرة (على سبيل المثال، التوصيل العصبي، ومهام الانتباه) أو الفئات الفرعية المعرضة وراثيًا (على سبيل المثال، تعدد أشكال الميتالوثيونين) لم يتم فحصها بشكل كافٍ.
هاتين النقطتين حاسمتان: المراجعون ينتقدون العرض الانتقائي لنقاط النهاية، خاصة بيانات البورفيرين (التي تم جمعها ولكن لم يتم تقديمها)، و استبعاد الأطفال المعرضين للخطر وراثيًا أو سريريًا، مما يؤدي إلى تحيز الاستنتاجات نحو السلامة.
| منطقة النقد | اهتمام محدد |
| المؤشرات الحيوية | إشارات كلوية/عصبية خفية مفقودة في البورفيرينات البولية |
| مقاييس التعرض | تعكس مستويات U-Hg المتناقصة حدود الإخراج، وليس التعرض الحقيقي |
| التأثيرات الكلوية | تشير نسبة الألبومين في البول إلى إجهاد أو تلف خفيف في الكلى |
| الحساسية الإحصائية | قد تكون الدراسة غير كافية لحجم التأثير الصغير |
| اختيار نقطة النهاية | قد تتجاهل الاختبارات الخشنة السمية العصبية الدقيقة أو المجموعات الفرعية الحساسة |
تسلط النتائج المذكورة أعلاه الضوء على أنه في حين خلص Lauterbach وآخرون لا ضرر عصبي، لا تزال هناك مخاوف مشروعة بشأن تأثيرات كلوية خفية, القيود في قياس التعرضو احتمالية التغاضي عن التأثيرات السامة العصبية في الفئات الفرعية الحساسةولا تزال هناك حاجة إلى دراسات متابعة شاملة باستخدام المؤشرات الحيوية المستهدفة والاختبارات الحساسة.[6] بالإضافة إلى ذلك، لم يتم أخذ كمية التعرض في الاعتبار - بغض النظر عن التعرض للملغم، تم جمع جميع حاملي الملغم معًا. وهذه نقطة حاسمة أخرى.
دراسات متابعة إضافية
تعدد الأشكال الجينية وزيادة الضعف
تعديل التأثيرات السلوكية العصبية للزئبق عن طريق الأشكال الجينية المتعددة للميثالوثيونين عند الأطفال
تم إجراء تحديد النمط الجيني للأطفال (الذين تتراوح أعمارهم بين 8 و12 عامًا) من تجربة كاسا بيا الأصلية لمتغيرين من الميتالوثيونين (MT1M rs2270837 وMT2A rs10636). من بين الأولاد، أظهرت الأليلات المحددة لـ MT1M و MT2A التفاعلات الهامة مع التعرض للزئبق في البول، والذي يرتبط بـ أداء أسوأ عبر مجالات سلوكية عصبية متعددة (الذاكرة، والانتباه، وما إلى ذلك). ولم يُلاحظ أي تأثير من هذا القبيل في تشير الفتيات إلى أن المجموعات الفرعية المعرضة وراثيًا، وخاصة الأولاد الذين يعانون من متغيرات MT معينة، يمكن أن يتعرضوا ويتعرضون لتأثيرات ضارة حتى عندما تبدو النتائج المتوسطة آمنة.[7]
متابعة عصبية وكلوية موسعة
بيلينجر وآخرون (تجربة نيو إنجلاند للأطفال الملغمة - NECAT)
تمت متابعة الأطفال لمدة خمس سنوات، لتقييم معدل ذكائهم، وذاكرتهم، ومهاراتهم الحركية البصرية، وانتباههم، ووظائفهم التنفيذية. لم تُلاحظ فروق متوسطة بين مجموعتي الملغم والمركب؛ ومع ذلك، أقرت الدراسة باحتمالية وجود آثار خفية أو متأخرة لم تُرصد.[8] علاوة على ذلك، تم وضع جميع حاملي الملغم في مجموعة واحدة، بغض النظر عن مستوى التعرض - ولم يتم إجراء أي تحليلات ارتباطية.
توصلت إعادة التحليل التي أجراها جير وجاير عام 2012 لتجربة كاسا بيا إلى وجود علاقة مهمة تعتمد على الجرعة بين التعرض للزئبق من ملغم الأسنان ومستويات الزئبق في البول.[9]
استمرار تحليل المؤشرات الحيوية للبورفيرين والزئبق
أجرى جير وآخرون (2012) إعادة تحليل أخرى لمجموعة بيانات كاسا بيا، حيث فحصوا ملفات تعريف الزئبق والبورفيرين في البول بالتفصيلالبورفيرينات هي جزيئات في المسار تُنتج الهيم. يلعب الهيم أدوارًا متعددة في جسم الإنسان، أحدها كونه أحد مكونات الهيموغلوبين، الجزيء الذي ينقل الأكسجين إلى خلايانا. يتكون المسار من عدة مراحل، وبالتالي هناك أنواع مختلفة من البورفيرينات. الزئبق، والزئبق وحده، يثبط إنتاج البورفيرينات الثلاثة الأخيرة. تمت مقارنة التعرض للزئبق بجميع مراحل مسار البورفيرين. وقد تبين وجود علاقة مباشرة، حيث أن التعرض للزئبق من خلال حشوات الملغم أدى إلى انخفاضات كبيرة في آخر 3 بورفيرينات.
وبالتالي، عندما يتم تحليل نفس البيانات بشكل مناسب، باستخدام مقاييس تعتمد على الجرعة، بدلاً من تجميع الأشخاص إلى حاملي الملغم أو غير حامليه، تؤكد البيانات أن التعرض الأكبر لحشوات الملغم (أي الحجم والعدد وطول وقت التعرض) يزيد من الزئبق في البول ويقلل من كفاءة إنتاج الهيم، وهي وظيفة أساسية في جسم الإنسان. وتستمر إدارة الغذاء والدواء في إنكار هذا الأمر - ولكن المنطق السليم البسيط وقراءة الأدبيات، بما في ذلك الرسالة التي لابد أنها كتبت بلا جدوى من قبل مؤلفي أوراق تجربة كاسا بيا المبكرة،[10] دحضًا لعلم جير وجاير، يُظهر بوضوح أن التعرض للزئبق الناتج عن حشوات الملغم، حتى لفترة قصيرة نسبيًا (8 سنوات)، يُسبب خللًا في وظائف الخلايا، وبالتالي، لا يُمكن تصنيف حشوات الملغم الزئبقية إلا على أنها غير آمنة. لا يسع المرء إلا أن يتساءل كيف ينام ديروين ولاوترباخ ليلًا، وهما يعلمان أن التعمق في البيانات، مثل تحليلات الاستجابة للجرعة، أمرٌ بالغ الأهمية للكشف عن الآثار. لماذا يُصرّان على تصنيف جميع حاملي الملغم في فئة واحدة، مما يُشوّش البيانات؟ أي عالم أوبئة مُحنّك يُدرك عيوب إجراء الأبحاث بهذه الطريقة.
| التركيز على | النتائج |
| القابلية الوراثية | متغيرات MT مرتبطة بنتائج سلوكية عصبية سلبية عند الأولاد (www.pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) |
| تقسيم العينة | قد يتم إخفاء التأثيرات عندما لا يتم أخذ التنوع الجيني في الاعتبار |
| الكلى/العلامات الحيوية | تعكس ملفات الزئبق والبورفيرين في البول التباين بين الجرعة والاستجابة |
| التعرض على المدى الطويل | تتغير ديناميكيات إفراز الزئبق بمرور الوقت، مما يشير إلى أن تأثيرات الأنسجة تحتاج إلى مزيد من الدراسة |
أدلة أوسع على التفاعلات الجينية
ورقة بيضاء صادرة عن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (2021) يستعرض العديد من الدراسات التي تظهر: تعدد الأشكال في BDNF, سي بي أو إكس 4و MT يمكن أن تؤثر الجينات بشكل كبير النتائج العصبية السلوكية والنفسية الحركية في أطباء الأسنان المعرضين لمستويات منخفضة من الزئبق.[11]
دراسات كاسا بيا و NECAT أظهرت كلتا الدراستين أن الزئبق في البول بلغ ذروته بعد حوالي 2-4 سنوات من وضع الملغم، حتى عندما تم وضع ملغمات جديدة، ثم انخفض، على الأرجح بسبب التغيير ديناميكيات الإخراج، وليس تقليل التعرض.[12]
[1] مركز الأجهزة والصحة الإشعاعية، "الملغم السني والزئبق وسبائك الملغم - إرشادات الضوابط الخاصة من الفئة الثانية للصناعة وموظفي إدارة الغذاء والدواء الأمريكية" ادارة الاغذية والعقاقير، إدارة الغذاء والدواء، 23 مارس 2021، https://www.fda.gov/medical-devices/guidance-documents-medical-devices-and-radiation-emitting-products/dental-amalgam-mercury-and-amalgam-alloy-class-ii-special-controls-guidance-industry-and-fda-staff.
[2] شيبياو يي وآخرون، "السمية الكلوية، والسمية العصبية، والتعرض للزئبق بين الأطفال الذين يستخدمون حشوات الملغم السنية ومن لا يستخدمونها"، المجلة الدولية للنظافة والصحة البيئية 212، لا. 4 (2009): 10.1016/j.ijheh.2008.09.004، https://doi.org/10.1016/j.ijheh.2008.09.004.
[3] جيمس إس. وودز وآخرون، "مساهمة ملغم الأسنان في إخراج الزئبق في البول عند الأطفال"، آفاق الصحة البيئية 115، رقم 10 (2007): 1527-31، https://doi.org/10.1289/ehp.10249.
[4] لارس باريجارد وآخرون، "التأثيرات الكلوية لملغم الأسنان عند الأطفال: تجربة ملغم الأطفال في نيو إنجلاند"، آفاق الصحة البيئية 116، رقم 3 (2008): 394-99، https://doi.org/10.1289/ehp.10504.
[5] جين إي. واتسون وآخرون، "نتائج النمو العصبي في عمر 5 سنوات لدى الأطفال المعرضين قبل الولادة لملغم الأسنان الأمومي: دراسة التغذية ونمو الطفل في سيشل"، علم السموم العصبية و teratology 39 (2013): 57–62، https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.07.003.
[6] مارتن لاوترباخ وآخرون، "النتائج العصبية لدى الأطفال المعرضين للزئبق المرتبط بالملغم ومن غير المعرضين له: سبع سنوات من الملاحظات الطولية في تجربة عشوائية"، مجلة جمعية طب الأسنان الأمريكية (1939) 139، رقم 2 (2008): 138–45، https://doi.org/10.14219/jada.archive.2008.0128.
[7] جيمس إس. وودز وآخرون، "تعديل التأثيرات العصبية السلوكية للزئبق من خلال تعدد الأشكال الجينية للميتالوثيونين لدى الأطفال"، علم السموم العصبية و teratology 39 (2013): 36–44، https://doi.org/10.1016/j.ntt.2013.06.004.
[8] دي سي بيلينجر وآخرون، "تحليل الجرعة والتأثير لتعرض الأطفال لملغم الأسنان والوظيفة النفسية العصبية: تجربة ملغم الأطفال في نيو إنجلاند"، J آم دنت Assoc 138 (سبتمبر 2007): 1210–16.
[9] دي إيه جير وآخرون، "علاقة تعتمد على الجرعة بين التعرض للزئبق من ملغم الأسنان ومستويات الزئبق في البول: تقييم إضافي لتجربة ملغم الأسنان للأطفال في كاسا بيا"، علم السموم البشرية والتجريبية 31، رقم 1 (2012): 11-17، https://doi.org/10.1177/0960327111417264.
[10] TA DeRouen وآخرون، "نقد إعادة تحليل بيانات كاسا بيا حول ارتباط البورفيرينات وجلوتاثيون-S-ترانسفيراز بالتعرض لملغم الأسنان"، علم السموم البشرية والتجريبية 34، رقم 3 (2015): 330-32، https://doi.org/10.1177/0960327114542885.
[11] إدارة الغذاء والدواء، "الورقة البيضاء: تحديث/مراجعة إدارة الغذاء والدواء للمخاطر الصحية الضارة المحتملة المرتبطة بالتعرض للزئبق في ملغم الأسنان"، ادارة الاغذية والعقاقير، إدارة الغذاء والدواء، 30 يناير 2025، https://www.fda.gov/medical-devices/dental-amalgam-fillings/white-paper-fda-updatereview-potential-adverse-health-risks-associated-exposure-mercury-dental.
[12] وودز وآخرون، "مساهمة ملغم الأسنان في إخراج الزئبق في البول عند الأطفال".
